Quasi l’80% delle donne in post-menopausa che ricevono una diagnosi di Early Breast Cancer risultano positive ai recettori ormonali estrogenici e progestinici (ER-positivi). La positività dei recettori ormonali è predittiva di risposta al trattamento ormonale sequenziale con i farmaci inibitori delle aromatasi con l’obiettivo di impedire la produzione ormonale e dunque bloccare l’azione proliferativa sulle cellule cancerose. La riduzione di estrogeno sierico, indotta dal trattamento anti-tumorale, determina una marcata riduzione della densità minerale ossea (BMD) con deterioramento della microarchitettura ossea e conseguente aumento del rischio di incidenza di fratture da fragilità. Le attuali linee guida in materia di prevenzione del rischio di frattura suggeriscono l’impiego di farmaci anti-osteoporotici già in prevenzione primaria nelle pazienti con carcinoma mammario in terapia con farmaci che bloccano la produzione ormonale. Il denosumab è un anticorpo monoclonale che lega selettivamente RANK-L impedendogli di interagire con il suo recettore RANK sulla superficie degli osteoclasti inibendone l’attività ed esercitando dunque un’azione anti-riassorbitiva diretta. Il rischio di frattura nelle pazienti candidate al trattamento con blocco ormonale adiuvante viene attualmente determinato mediante l’esecuzione di esame MOC-DEXA e tramite l’algoritmo FRAX che consente di valutare il rischio di frattura di femore e di frattura osteoporotica maggiore, su un arco di tempo di 10 anni, prendendo in considerazione diverse variabili come: età del paziente, sesso, peso, altezza, pregresse fratture, familiarità per fratture da fragilità, fumo, alcool, utilizzo di cortisonici, artrite reumatoide e valori di densità minerale ossea (BMD).
Un recente studio di Cosentini et al. ha studiato come valori elevati di massa grassa corporea (FBM) valutati con metodica MOC-DEXA possano contribuire al deterioramento della qualità della microarchitettura ossea durante la terapia con inibitori delle aromatasi attraverso diversi meccanismi, tra cui l’aumento dei livelli di citochine e ormoni dell’infiammazione (ad esempio, adiponectina, leptina, insulina, ormone paratiroideo) e la riduzione dei livelli di vitamina D. Le partecipanti afferivano da una coorte della Breast Unit degli Spedali Civili di Brescia tra settembre 2014 e giugno 2018. I criteri di inclusione comprendevano: diagnosi di carcinoma mammario confermata istologicamente, idoneità alla terapia con inibitori delle aromatasi, denosumab, e consenso informato. Per essere eleggibili al denosumab, era necessario avere un T-score inferiore a -2 DS o soddisfare almeno due dei seguenti criteri: età superiore ai 65 anni, T-score sotto -1.5 DS, abitudine al fumo attuale o passata, storia familiare di fratture, fratture da fragilità dopo i 50 anni, o uso di glucocorticoidi per più di sei mesi. I criteri di esclusione comprendevano: condizioni generali scadenti (valutate con lo Eastern Cooperative Oncology) e trattamenti precedenti per altri tumori. Nello studio in esame sono state valutate 237 pazienti con carcinoma mammario e in trattamento con blocco ormonale adiuvante e che assumevano denosumab in prevenzione primaria o secondaria ogni sei mesi 60 mg sottocute come da indicazioni della scheda tecnica. L’osservazione delle pazienti è durata per 18 mesi e sono stati valutati: la densità minerale ossea (BMD), T-score e FRAX score; di queste 237 pazienti, 229 sono stati valutate in termini di composizione corporea attraverso il calcolo della massa grassa corporea (FBM), della massa magra corporea (LBM), l’indice di massa muscolare di braccia e gambe (ALMI) e il rapporto tra ALMI e massa grassa corporea misurata al tronco e su braccia e gambe (ALMI/FBM). L’obiettivo principale dello studio è quello di valutare la progressione delle fratture vertebrali in pazienti con carcinoma mammario in trattamento con inibitori delle aromatasi e denosumab mentre l’obiettivo secondario è di determinare un’associazione tra progressione delle fratture vertebrali ed i fattori di rischio più comuni per frattura, derivanti dallo studio del FRAX score e della misurazione corporea tramite MOC-DEXA. La progressione della frattura vertebrale è stata definita come peggioramento della precedente frattura o dalla comparsa di nuove, valutate con esame morfometrico. All’arruolamento, la morfometria ha identificato fratture vertebrali (FV) in 40 pazienti (16.9%). L’analisi univariata ha rivelato un legame tra le FV e variabili quali età, storia di fratture precedenti, BMD inferiore alla mediana (mediana: 1.0 g/cm²), diagnosi di osteoporosi e un punteggio FRAX superiore alla mediana (mediana: 6.2). Tuttavia, nell’analisi multivariata, solo la storia di fratture precedenti (OR 3.38, 95% IC 1.55 – 7.35) e il punteggio FRAX (OR 7.26, 95% IC 2.41 – 21.90) sono risultati significativi. Dopo 18 mesi di trattamento con inibitori delle aromatasi e denosumab, sono state riscontrate FV in un totale di 50 pazienti (21.3%), con una progressione delle FV in 17 pazienti (4.4%). L’analisi univariata ha trovato associazioni significative tra la progressione delle FV e la storia clinica di fratture, punteggio FRAX superiore alla mediana, percentuale di massa grassa (FBM) superiore alla mediana (mediana: 36%) e distribuzione androide della massa grassa. Tuttavia, nell’analisi multivariata, solo il punteggio FRAX (OR 3.95, 95% IC 1.09 – 14.39) e la massa grassa corporea (OR 5.41, 95% IC 1.49 – 19.59) sono stati confermati come significativi. Stratificando le pazienti in base alla percentuale di massa grassa corporea, dopo 18 mesi di terapia, si è osservata una progressione delle FV nel 12.5% delle pazienti con FBM superiore alla mediana e nel 2% di quelle con FBM inferiore. In conclusione, questo studio prospettico evidenzia una correlazione tra la massa grassa corporea e la progressione delle FV in donne con carcinoma mammario trattate con inibitori delle aromatasi e denosumab. La complessa relazione tra obesità e fragilità ossea risiede nell’equilibrio tra due meccanismi contrastanti: protettivo attraverso l’aumento dei livelli di estrogeni che incrementano la BMD e dannoso attraverso la produzione di proteine infiammatorie e altri fattori endocrini e paracrini che determinano un’infiammazione cronica di basso grado che porta all’alterazione della qualità dell’osso. Queste due azioni contrastanti formano il cosiddetto “paradosso dell’obesità”: in condizioni diverse dal contesto delle pazienti con Early Breast Cancer trattate con inibitori delle aromatasi, l’effetto degli estrogeni generalmente prevale, per cui il rischio di frattura nelle donne con obesità è generalmente basso. Quando una paziente con sovrappeso o obesità riceve un trattamento con inibitori delle aromatasi, tuttavia, la riduzione della BMD dovuta alla privazione di estrogeni sinergizza con l’azione negativa dell’adiposità sulla qualità dell’osso. Di conseguenza, le pazienti con sovrappeso o obesità protette al basale vanno incontro a un elevato rischio di frattura da fragilità ossea durante il trattamento con inibitori delle aromatasi. Tuttavia, lo studio presenta alcune limitazioni, come la dimensione ridotta del campione, e necessita di conferme in coorti più ampie. Nonostante ciò, i risultati suggeriscono un potenziale effetto sinergico di dieta ed esercizio fisico in combinazione con il denosumab per ridurre il rischio di fratture in questo gruppo vulnerabile di pazienti.
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Alessandro de Sire
Professore Associato di Medicina Fisica e Riabilitativa
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Università “Magna Graecia” di Catanzaro
Coordinatore Nazionale della Sezione OrtoMed Giovani
Articolo recensito:
Cosentini D, Pedersini R, Di Mauro P, Zamparini M, Schivardi G, Rinaudo L, Di Meo N, Delbarba A, Cappelli C, Laganà M, Alberti A, Baronchelli M, Guerci G, Laini L, Grisanti S, Simoncini EL, Farina D, Mazziotti G, Berruti A; Bone Health Group of the ASST Spedali Civili, Brescia. Fat Body Mass and Vertebral Fracture Progression in Women With Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2350950. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.50950. Erratum in: JAMA Netw Open. 2024 Feb 5;7(2):e242491. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.2491.